Kisspeptina y el control hipotalámico de la Reproducción: Lecciones del humano

La GnRH hormona hipotalámica es un conductor central de la secreción de gonadotropina hipofisaria, control de la secreción pulsátil de gonadotropinas, la modulación de retroalimentación de esteroides gonadales, y provocando la fertilidad total en el adulto. Por lo tanto, la comprensión de la regulación neuronal de la GnRH es esencial para entender el control neurohormonal de la reproducción humana.Herramientas genéticas se utilizaron en pacientes con deficiencia de GnRH (es decir idiopática hipogonadismo hipogonadotrópico), un síndrome clínico que resulta de la falla de un patrón normal de pulsátil de GnRH, para descubrir moduladores de aguas arriba de la secreción de GnRH. En 2003, el mapeo de homocigosidad de dos pedigrees consanguíneos condujo a la identificación de pérdida de mutaciones de función en KISS1R (un receptor acoplado a proteína G) por dos grupos ( 2 , 3 ). En paralelo, el Kiss1r – / – ratón se demostró que era un phenocopy del estado GnRH deficientes humano, lo que demuestra que la función de KISS1R / Kiss1r se conserva a través de las especies de mamíferos ( 4 ). Justo antes de que estos descubrimientos genéticos humanos, el ligando para kisspectina-1 receptor [KISS1R;también conocido como G receptor acoplado a proteína 54 (GPR54)], se descubrió que era kisspectina. Poco después, una gran variedad de estudios experimentales comenzó a ensamblar genética, expresión, fisiológica, transgénicos, desmontables, y los datos electrofisiológicos para caracterizar la fisiología de kisspectina y su papel fundamental en la modulación de la liberación de GnRH.

Kisspeptina es ahora reconocido como regulador crítico del momento de la maduración sexual, la diferenciación sexual del cerebro, la regulación de adultos de la secreción de gonadotropina por las hormonas gonadales, y el control de la fertilidad por metabólicas y del medio ambiente ( por ejemplo, señales fotoperiodo) ( 5 , 6 ) . Aunque la mayoría de los in vivo Se han obtenido datos en roedores y especies de primates no humanos, kisspectina también se ha utilizado como sonda fisiológica en la investigación humana.En poco tiempo, estos estudios han contribuido en gran medida a nuestra comprensión de los mecanismos neuroendocrinos responsables de la secreción de gonadotropina GnRH inducida en el ser humano, tanto en estados normales y fisiopatológicos.

Red KNDY

Kisspeptina ahora se aprecia que se coexpresan con otros neuropéptidos que pueden trabajar de manera cooperativa para regular el control hipotalámico de la reproducción. Kisspeptina neuronas en el núcleo arqueado coexpresan los neuropéptidos neuroquinina B (NKB) y la dinorfina, dando lugar a las neuronas término kndy (kisspectina-neuroquinina B-dinorfina); esta colocalización se ha observado en varias especies de mamíferos incluyendo seres humanos. NKB es un miembro de la familia de las taquiquininas relacionadas P-sustancia y su receptor se expresa tanto en kndy y GnRH neuronas. Dinorfina es un opioide que participa en el control de retroalimentación negativa progesterona mediada por la liberación de GnRH . Al igual que las mutaciones de pérdida de función en KISS1R (kisspectina-1 receptor) y KISS1 fueron identificados en pacientes con deficiencia de GnRH, mutaciones de pérdida de función en los genes que codifican la neuroquinina B ( TAC3 ) y su receptor ( TAC3R ) resultado en hipogonadismo hipogonadotrófico normosmic y el fracaso puberal. Aunque todavía no se ha informado de mutaciones en los genes que codifican la dinorfina o de su receptor, la presencia de mutaciones en las otras dos vías de señalización en la GnRH estados deficientes demuestra la importancia de esta red neuropéptido en el control hipotalámico de la reproducción. Por lo tanto, es probable kisspectina no actuar solo, pero es parte de una red neuropéptido hipotalámico compleja que en las obras agregadas para modular la liberación de GnRH.

La traducción de la fisiología kisspectina de los animales a los humanos

Los estudios fisiológicos de las acciones de Kisspeptina se han realizado en varias especies animales. Tanto central (intracerebroventricular) y la administración periférica de resultado kisspectina en un marcado aumento de LH en plasma y en menor grado de FSH en varias especies de mamíferos, incluyendo ratones, las ratas, ovejas, y los monos. Debido a que el pretratamiento con un antagonista de GnRH suprime efecto estimulador de kisspectina, el efecto de kisspectina en gonadotropina liberación es probable que sea debido a la estimulación kisspectina de la liberación de GnRH en la circulación portal, que a su vez estimula la liberación de LH y FSH de las gonadotrofos de la anterior glándula pituitaria. De hecho, la mayoría de las neuronas de GnRH del hipotálamo expresar GPR54 (G receptor acoplado a proteína 54). Además, la administración kisspectina se ha demostrado que induce la liberación de GnRH de rata explantes hipotalámicos, para aumentar la actividad eléctrica, y para inducir c-fos inmunoreactividad en roedores neuronas GnRH del hipotálamo. La inyección central de kisspectina-10 a las ovejas es seguido por un aumento en los niveles de GnRH líquido cefalorraquídeo, que es paralelo al aumento observado de la LH en suero. Aunque las neuronas Kiss1 claramente proyectan directamente a las neuronas GnRH, no todas sus acciones pueden ser directos porque no hay evidencia de que kisspectina también puede actuar indirectamente a través de otros neurotransmisores que modulan la liberación de GnRH.

Una vez más, la creencia de que el sitio primario de acción de kisspectina es la población neuronal GnRH se debe, en parte, de la observación de que la administración de antagonistas de la GnRH antes de la administración kisspectina embota los efectos estimulantes de kisspectina. Hasta la fecha, no existe todavía tienen que ser los estudios en humanos en los que la administración kisspectina es precedida por la administración de un antagonista de la GnRH o análogo de acción prolongada. Sin embargo, debido a la consistencia de las observaciones fisiológicas en ratones y primates no humanos, se presume que el mecanismo primario de las acciones de kisspectina es la activación neuronal GnRH. Por lo tanto, la capacidad de administrar kisspectina a los seres humanos es un paso fundamental para desentrañar los mecanismos que vinculan la red neuropéptido B-dinorfina kisspectina-neuroquinina compleja. Debido a GnRH es difícil de medir en la sangre periférica y los niveles de LH se utilizan tradicionalmente como un marcador sustituto de la secreción de GnRH, la medición de los cambios en los niveles de LH en suero después kisspectina por lo tanto, es un medio para la comprensión de los factores desencadenantes de la secreción de GnRH, la duración de la actividad secretora de GnRH , y las propiedades oscilatorias subyacentes neuronas GnRH. Por lo tanto, aunque kisspectina tiene la capacidad de dar lugar a aumentos marcados de LH en la sangre periférica (ver más abajo), su poder como una sonda fisiológica reside en su capacidad para enseñarnos acerca de las propiedades fundamentales de la secreción de GnRH neuronas in vivo .

Contexto de esteroides sexuales

En el ser humano, la administración kisspectina se ha producido en sujetos con ejes intacta hipotálamo-hipofisario-gonadal y así como los sujetos con enfermedades reproductivas que se caracterizan por niveles bajos de esteroides sexuales. Los esteroides sexuales juegan un papel fundamental en el control de la GnRH y la secreción de gonadotropinas, ya que ha sido apreciado desde hace décadas que el estrógeno puede estimular la liberación de gonadotropinas en determinados momentos dentro del ciclo ovárico (retroalimentación positiva) y suprimirlo en otros (retroalimentación negativa). Debido a que tanto la retroalimentación positiva y negativa haber pensado que es mediado a través de la señalización neuronal estrógeno receptor-α ( 25 ), la ausencia de tales receptores en las neuronas de GnRH han sugerido desde hace tiempo que otras vías ( es decir kisspectina) pueden desempeñar un papel en este proceso. De hecho, los esteroides sexuales se han demostrado tener efectos profundos en la regulación transcripcional de Kiss1 la expresión génica en los roedores, con estrógenos hasta la regulación de la expresión de Kiss1 en el núcleo periventricular anteroventral y abajo de la regulación que en el núcleo arqueado. Además, los esteroides sexuales son capaces de modular la capacidad de respuesta a GnRH kisspectina. Por ejemplo, kisspectina se ha demostrado que aumentar la transmisión de ácido y glutamato γ-aminobutírico a las neuronas de GnRH de una manera estradiol-dependiente en el ratón. Además, el bloqueo de los receptores de estrógenos-α en ratas hembras reduce la respuesta de gonadotropina aguda a kisspectina. Por lo tanto, el medio de esteroides sexuales del ser humano puede influir en el grado de GnRH y / o la capacidad de respuesta a la gonadotropina kisspectina.

El número de artículos publicados ahora en la literatura con respecto a la administración de kisspectina tanto a voluntarios sanos y pacientes con trastornos reproductivos es todavía relativamente pequeño, pero puede ser difícil comparar los estudios directamente debido a las diferentes isoformas de kisspectina que se han utilizado [kisspectina 68-121 (54-mer), kisspeptina 112-121 (decapéptido)], los métodos de administración (iv, sc), tipos de exposición (en bolo única, continua), la cronicidad de la administración (bolo único, múltiple dosis), y lo más importante, las poblaciones de estudio (voluntarios sanos, pacientes con trastornos reproductivos) que han sido utilizados. Sin embargo, en conjunto, varios conceptos que emergen de estos importantes estudios están proporcionando nuevos conocimientos sobre las propiedades de secreción de las neuronas GnRH y por lo tanto son dignos de opinión.

Efecto de la administración kisspectina sobre la secreción de GnRH inducida por gonadotropina en hombres sanos

Kisspectina exógena estimula la secreción de ambas gonadotropinas en los hombres. Esto es cierto si kisspectina se da como una breve infusión o como un solo bolo, pero el efecto sobre la secreción de LH parece ser más pronunciado que FSH. Resultados kisspectina en un aumento rápido y dependiente de la dosis en LH, aunque en una administración estudio de la dosis más alta de kisspectina (3 mg / kg, iv) provocó una respuesta LH menor que una dosis más baja (1 mg / kg, iv), aumentando la posibilidad de que kisspectina puede provocar la rápida desensibilización hipotalámica de su propio receptor. Kisspeptina inducida, los pulsos de LH inducida por GnRH son totalmente similares a los pulsos de LH endógena; Sin embargo, los pulsos de LH inducida por kisspectina son más redondeados y prolongada, con un tiempo más largo desde el nadir hasta el pico. Se ha determinado que la forma de los pulsos de LH producida por kisspectina sería imitado por una infusión de 17-min de GnRH, una duración que es sorprendentemente concordante a la GnRH de disparo neuronal kisspectina inducida ex vivo.

Table 1.
Las respuestas a los bolos intravenosos Kisspeptina en hombres sanos

Subjects studied Kisspeptin exposure Main LH findings
Healthy men (n = 6)31 Kisspeptin-54 (4 pmol/kg·min) infusion for 90 min ↑ LH
Healthy men (n = 6)30 Kisspeptin-10 (0.23 nmol/kg) IVB ↑ LH
Healthy men (n = 13)35 Kisspeptin-10 (0.24 nmol/kg) IVB ↑ LH

Efecto de la administración kisspectina de GnRH inducida por la secreción de gonadotropinas en mujeres sanas

La población neuronal kisspectina ha marcado dimorfismo sexual, que en los roedores, que llama la atención sobre todo en el núcleo paraventricular anteroventral, las chicas suelen tener más neuronas Kiss1 que en los hombres. Sexualmente dimórfico expresión se cree que está vinculado a los rasgos de dimorfismo sexual tales como el aumento de la mitad del ciclo de gonadotropinas, que es único para la hembra. Sin embargo, la capacidad de respuesta a exógenos a la administración kisspectina también parece ser dimorfismo sexual. Aunque kisspectina es un potente estímulo para la liberación de LH en los hombres, sus efectos son mucho más variable en las mujeres y parecen depender de la fase del ciclo menstrual en el que se administra kisspectina. En las hembras periovulatorio y de fase lútea, la administración de kisspectina plasma en las mujeres humanos estimula potentemente la liberación de LH, pero en la fase folicular del ciclo, la respuesta es mucho más moderada, si se utiliza kisspectina 68-121 o kisspectina 112-121 (Tabla 2).Aunque las razones de estas diferencias no están claras, una hipótesis es que el nivel ambiental de kisspectina endógena puede ser mayor en la fase folicular que otras fases del ciclo de tal manera que el impacto de un solo bolo exógeno puede tener poco efecto. Sin embargo, la capacidad de respuesta kisspectina no está determinada simplemente por los niveles relativos de estrógeno solo porque las mujeres posmenopáusicas muestran mayores respuestas de gonadotropina a kisspectina que las mujeres de fase folicular, mientras que las mujeres saludables en las píldoras anticonceptivas orales combinados muestran disminución de la capacidad de respuesta a kisspectina exógena.

Table 2.

Las respuestas a los bolos intravenosos Kisspeptina en las mujeres (fase folicular)

Subjects studied Kisspeptin exposure Main LH findings
Follicular phase43 Kisspeptin-54 (0.4 nmol/kg), sc Modest ↑ LH
Follicular phase44 Kisspeptin-10 (0.24 nmol/kg), IVB Modest ↑ LH
Follicular phase45 Kisspeptin-10 (0.23 nmol/kg, IVB Modest ↑ LH
Follicular phase34 Kisspeptin-10 (at doses of 1.0, 3.0, or 10 nmol/kg), IVB or sc ↓ LH
Follicular phase34 Kisspeptin-54 (1.0 nmol/kg), IVB ↑ LH

La administración a los pacientes Kisspeptina El hipogonadismo

Kisspeptina se ha administrado no sólo a voluntarios sanos pero también a las mujeres con amenorrea hipotalámica, en el que los pacientes desarrollan una forma adquirida de hypogonadotropism, a menudo, pero no exclusivamente, en el contexto de bajo peso corporal. Aunque la inyección sc de kisspectina 68-121 secreción de gonadotropina estimulada en estos pacientes, estos efectos agudos se perdieron cuando la misma dosis se administró dos veces al día durante un período de 2 semanas, lo que sugiere que la exposición crónica kisspectina no pulsátil puede dar lugar a desensibilización. Sin embargo, la administración bisemanal de los resultados kisspectina en una respuesta gonadotropina sostenido para kisspectina ( 33 ). Por lo tanto, estos estudios en humanos revelan el delicado equilibrio de la dosis y la exposición en el mantenimiento de la capacidad de respuesta a este neuropéptido.

Otro modelo humano utilizado para estudiar hypogonadotropism adquirido es el hipogonadismo asociado con la obesidad y la diabetes tipo 2. Muchas alteraciones fisiopatológicas en las variables metabólicas asociadas con este escenario clínico común también se ha demostrado que regular a la baja kiss1 expresión en modelos animales. Estos hallazgos condujeron a la hipótesis de que la disminución del tono kisspectina endógeno juega un papel central en la fisiopatología de la hypogonadotropism. Los resultados preliminares muestran respuestas comparables a Kisspeptina-10 bolos e infusiones en hombres con hipogonadismo obesos con diabetes tipo 2 son comparables con los voluntarios sanos, que apoya la idea de que el eje de células GnRH-gonadotrope-Leydig en estos hombres El hipogonadismo per se es funcionalmente intacta .

Kisspeptina como una herramienta para desenterrar las propiedades fundamentales de la generación de pulsos de GnRH

Pulsatilidad es una propiedad intrínseca de las neuronas GnRH debido a una línea celular neuronal clonal de GnRH puede producir de forma espontánea pulsos de GnRH. Sin embargo, la posibilidad de que un generador de impulsos puede residir fuera de la neurona GnRH ha sido planteada por lesionar experimentos en primates no humanos y roedores que se han localizados dicha funcionalidad al hipotálamo mediobasal. Progesterona, los opioides endógenos, y su farmacológicas agonistas y antagonistas son todos los moduladores conocidos de frecuencia de pulsos GnRH. Sin embargo, la naturaleza de la rhythmogenicity de cualquier reloj endocrino, incluyendo el generador de impulsos GnRH, ha hasta ahora, eludido investigadores.

Kisspeptina administración ha proporcionado algunas ideas nuevas en la pulsatilidad de las neuronas GnRH.Cuando kisspectina se administra como un único bolo a los hombres, que no parece cambiar la frecuencia de pulso de GnRH en las horas inmediatamente después de su administración. En pocas palabras, bolos únicos de kisspectina no aceleran pulsos de GnRH posteriores. Sin embargo, un único bolo de kisspectina hace restablecer el generador de impulsos GnRH. En otras palabras, el pulso kisspectina inducida, en lugar de ser un evento extraepisodic metido entre los pulsos de LH endógenas, es de alguna manera detectado por la red neuronal GnRH y se utiliza para calcular el tiempo del impulso endógeno posterior.

En contraste con la administración kisspectina bolo única, la administración kisspectina continua mediante infusión iv tiene más efectos permanentes en la frecuencia del pulso de GnRH. Es lo acelera. Este es un hallazgo sorprendente porque en juveniles y adultos de sexo masculino monos, kisspectina continua desensibiliza el receptor kisspectina y, por extensión, los resultados en gotas marcadas en LH. Sin embargo, en el varón humano, kisspectina continua (a dosis más bajas que lo que se utilizó en el mono) no ha dado como resultado la desensibilización sino más bien en aumentos tanto en la frecuencia de pulsos de LH y tamaño. Si el aumento de la dosis (dosis peso corporal ajustadas de kisspectina-10 utilizados en la humana fueron aproximadamente un orden de magnitud inferior) o la duración de kisspectina continua (hasta 22,5 h de kisspectina-10 se administra en hombres vs. 3 d en el mono ) se desensibilizar el receptor kisspectina queda por determinar. Tomado junto con las observaciones de la disminución de la frecuencia de pulsos de LH en modelos animales expuestos a antagonistas kisspectina, el aumento de LH frecuencia de impulso observado en hombres expuestos a kisspectina continua sugiere un papel central para la red neuronal kndy en la modulación de la frecuencia de pulsos de LH. Sin embargo, si la secreción de kisspectina fisiológica en el ser humano es pulsátil o no aún no se ha dilucidado.

El enfoque de la administración de kisspectina continua ahora se ha extendido no sólo a los voluntarios normales, pero también a los pacientes con mutaciones en los genes que son importantes en el control hipotalámico de la reproducción. Como se discutió anteriormente, las mutaciones en el resultado vía de NKB en el fenotipo de la deficiencia de GnRH y aislado hipogonadismo hipogonadotrópico, y kisspectina ahora se ha administrado a pacientes con NKB señalización defectos. Kisspectina continuas se muestra para provocar la estimulación de la secreción de LH (niveles medios y la secreción pulsátil) en cuatro pacientes con mutaciones en la vía de señalización de neuroquinina. Esto sugiere que la señalización de kisspectina se produce aguas abajo de la neuroquinina B en la jerarquía funcional de la regulación neuroendocrina de la reproducción humana y que la secreción pulsátil de gonadotropina puede ser modificado por la administración kisspectina continuo en el ajuste de determinados defectos genéticos.

Conclusiones

Dentro de una década del descubrimiento de una función reproductiva para kisspectina, una gran cantidad de evidencia ha acumulado a partir de modelos animales y estudios clínicos traslacionales tempranas, proporcionando nuevos conocimientos sobre la regulación funcional de las neuronas GnRH en entornos fisiológicos y patológicos. administración Kisspeptina a sujetos humanos con deficiencia aislada de GnRH será una herramienta fisiológica valiosa para desentrañar el misterio de cómo se generan los pulsos de secreción de GnRH, cómo estas propiedades funcionales se modifican en estados de enfermedad, y como la secreción de GnRH puede ser modificado para el tratamiento de trastornos de la reproducción.

Fuente: ncbi.nlm.nih.gov

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