Insuficiencia ovárica primaria V

Modelos animales

El agotamiento de la reserva de folículos primordiales dentro de la corteza del ovario es la causa primaria de la insuficiencia del ovario en la mayoría de las mujeres. El conjunto de folículos primordiales durante el desarrollo temprano del feto y la transición de los folículos primordiales en reposo a folículos primordiales en crecimiento es crucial para la función ovárica durante toda la vida reproductiva.

Los factores parácrinos y autócrinos que controlan el reclutamiento inicial de los folículos primordiales en la fase de crecimiento son complejos y poco conocidos. Cada vez hay más evidencia de que los factores sintetizados por el ovocito o las células de la granulosa (por ej., la hormona anti-Müllereriana, miembros de la superfamilia β del factor de crecimiento transformador como el factor 9 de crecimiento y diferenciación, y la proteína 15 morfogenética ósea) son las principales al comienzo del desarrollo folicular.

El uso de modelos de ratón knockout ha permitido detectar los genes y los factores asociados a los cambios fisiopatológicos de la insuficiencia ovárica primaria. Los estudios en ratones genéticamente modificados podrían aportar información acerca de los mecanismos del envejecimiento natural de ovario y la edad de la menopausia.

Aunque la función exacta de los factores intraováricos en la fisiopatología del ovario humano es desconocida, los estudios en animales transgénicos han detectado otros factores intervinientes. Se ha demostrado que son varios los factores derivados de los ovocitos y las células de la granulosa que mantienen a los folículos primordiales activos en estado de reposo (ya sea directa o indirectamente), lo que apoyo la idea de que el crecimiento de los folículos primordiales está suprimido por los factores secretados por las células. Por ejemplo, el factor de crecimiento diferenciación 9 estimula el crecimiento del folículo in-vivo en las ratas y el crecimiento y desarrollo de los folículos en los cultivos de corteza de tejido ovárico humano.

Manejo de la salud reproductiva

Las perspectivas para las mujeres con insuficiencia ovárica primaria que quieren embarazarse con sus propios ovocitos son en gran parte desconocidas. La evidencia sugiere que puede haber embarazos en mujeres con insuficiencia ovárica, cuando se suprimen las elevadas concentraciones de FSH meditante el etinilestradiol o los análogos de la hormona liberadora de de gonadotropina, seguida de la ovulación por medio de la inducción con dosis bajas de gonadotropina.

Sin embargo, no se han publicado ensayos prospectivos suficientemente válidos para apoyar la hipótesis de que la reducción de las concentraciones de FSH podría permitir el desarrollo de los folículos más que la oportunidad que brindan los cambios intermitentes en la función ovárica. Este cambio inesperado de la función ovárica puede estar vinculado a cambios impredecibles en el suministro de sangre a los restantes grupos de folículos primordiales.

En los casos de insuficiencia ovárica primaria, las parejas suelen tener las opciones de adopción o donación de óvulos. Es posible que los pacientes no opten por la adopción por diversas razones. Las técnicas de reproducción y la donación de ovocitos se ofrecen como una alternativa, aunque en muchos países existen restricciones religiosas y legales que pueden impedir el uso de gametos genéticamente extraños. Por otra parte, algunos investigadores sugieren que las mujeres que quedan embarazadas después de la donación de ovocitos tienen un riesgo considerablemente mayor de padecer trastornos hipertensivos durante el embarazo, y un aumento de la frecuencia de sangrado en el primer trimestre.

Los avances en las técnicas de criopreservación de tejido ovárico y de ovocitos han aumentado las esperanzas de conservar la fertilidad en mujeres con insuficiencia ovárica primaria como consecuencia del tratamiento del cáncer. Aunque el interés en la conservación del tejido ovárico antes de la terapia está creciendo rápidamente, el autotransplante de tejido ovárico ha dado lugar a nacimientos de 6 niños sanos en todo el mundo.

Las nuevas investigaciones deben estar dirigidas a desarrollar protocolos que permitan garantizar el funcionamiento óptimo del tejido ovárico descongelado. Una serie de estudios demostró que el tejido ovárico congelado-descongelado se somete a una pérdida sustancial de folículos primordiales después del trasplante, debido a la hipoxia y la hiperactivación del crecimiento folicular.

Por otra parte, la recuperación de ovocitos después del implante de las series de fertilización in vitro tiene un alto número de folículos vacíos y de y ovocitos anormales y por lo tanto, las tasas de transferencia de  embriones en pacientes con tejido ovárico autotrasplantado son bajas. Otra desventaja de los autotrasplantes podría ser que varios tipos de cáncer, como la leucemia, tienen mayor riesgo de enfermedad metastásica con invasión del ovario, que podría conducir a la reintroducción de células de cáncer junto con el tejido criopreservado.

Para las niñas pospúberes con alto riesgo de insuficiencia ovárica primaria, en las que no hay necesidad urgente de comenzar el tratamiento del cáncer, una alternativa para la criopreservación de tejido ovárico es la estimulación ovárica. Tras la estimulación, pueden criopreservarse los ovocitos o los embriones. A pesar de que la congelación de los ovocitos parece especialmente valiosa para las mujeres que no tienen pareja, los protocolos de congelación se encuentran todavía en la fase de investigación. La congelación programada lenta será sustituida progresivamente por la vitrificación, no solo de los ovocitos y embriones sino también del tejido ovárico.

La vitrificación de los ovocitos con dispositivos abiertos puede dar lugar con una tasa de supervivencia >90%, pero debido a que estos sistemas permiten el contacto directo del ovocito con el nitrógeno líquido, existe preocupación por la contaminación con bacterias, virus y hongos, aunque no hay datos de que durante la criopreservación haya contaminación.

Por lo tanto, se encuentran en desarrollo dispositivos de sellado para lograr efectividad en el sellado de los embriones vitrificados. Se ha progresado poco en el crecimiento de los folículos in vitro y la maduración de los ovocitos. Esta técnica podría obviar la necesidad de la estimulación ovárica y se podría hacer a corto plazo, ya que los huevos se pueden recoger en la fase lútea, y sería muy conveniente para los pacientes que no tienen tiempo para hacer la estimulación ovárica antes de iniciar la quimioterapia.

Aunque existe preocupación acerca de la correcta reposición de las huellas de metilación en los ovocitos durante el cultivo in vitro extendido, los resultados preliminares de la seguridad epigenética de la maduración in vitro son prometedores.

Otra estrategia para preservar la fertilidad de las mujeres con insuficiencia ovárica primaria es el trasplante de tejido ovárico heterólogo, aunque esta técnica requiere un tratamiento inmunosupresor permanente, a menos que el injerto provenga de un gemelo idéntico.

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