Insuficiencia ovárica primaria lll

Causas

El elevado número de causas supuestas de insuficiencia ovárica primaria ha llevado a la creación de distintos sistemas de clasificación. A pesar de que la clasificación más adecuada parece ser la que se basa en el mecanismo que finalmente lleva a la enfermedad, el principal mecanismo en la mayoría de los casos sigue siendo desconocido

Trastornos que conducen a la insuficiencia ovárica*

Disfunción del folículo ovárico

Defecto de señalización
• Mutación del gen de los receptores de la hormona folículo estimulante (FSHR)
• Mutación del gen de los receptores de la hormona luteinizante (LHR)
• Pseudohipoparatiroidismo tipo 1a (GNAS)

Deficiencia enzimática
• Deficiencia aislada de 17-α-hydroxilasa o 17,20-liasa (CYP17A1)
• Deficiencia de aromatasa (CYP19)

Autoinmunidad
• Ooforitis lilnfocítica autoimmune
• Síndrome autoinmune poliglandular, incluyendo enfermedad suprarenal, del tiroides o del timo.
• Poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (AIRE)Asociada con insuficiencia del número de folículos
• Folículos de Graaf luteinizados

Depleción de los folículos ováricos

Insuficiencia del número inicial de folículos
• Síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso (FOXL2)
• Disgenesia gonadal 46,XY (SRY  y otros)
• Otros síndromes y genes asociados con la insuficienca inicial del número de folículos más que no ha sido descrita

Pérdida espontánea acelerada de folículos
• Síndrome de Turner
• Trisomía o polisomía X o variants en mosaico Macrodeleciones Xp o Xq
• Aujtosómicas o translocaciones X

*Trastornos que causan una disfunción del folículo ovárico o agotamiento  folicular

Genes asociados con la insuficiencia ovárica primaria

Genes importantes funcionalmente localizados en el cromosoma X humano, conocidos

• Basic helix-loop-helix protein (BHLHB9)
• Proteína morfogenética ósea 15 (BMP15)
• Hoimólog del gen de la Drosophila dachshund (DACH2)
• Segundo homólogo humano del gen de Drosophila diaphanous (DIAPH2)
• Síndrome del retardo mental X frágil (FMR1)
• Retardo mental ligado a X, asociado con el sito FRAXE frágil (FMR2)
• Falla ovárica premature 1B (POF1B)
• Trascripción inespecífica inactivación X (XIST)
• Propil X aminopeptidasa 2 (XPNPEP2)

Genes humanos importantes funcionalmente autonómicos, conocidos

• Regulador autoinmune (AIRE)
• Deleción en símil azoospermia (DAZL)
• Homólogo de cdNA1 meiótico Homólogo de la levaldura meiótico perturbado cDNA 1 (DMC1)
• Factor 5B de la iniciación de la traducción eucariótica (EIF5B)
• Repector estrogénico 1 (ESR1)
• del factor murino en en la línea germinal α (FIGLA)
• Factor de transcripción forkhead (FOXL2)
• Box forkhead O1A (FOXO1A)
• Box forkhead O3A (FOXO3A)
• Cadena β de la hormona folículo estimulante (FSHB)
• Receptor de la hormona folículo estimulante (FSHR)
• Galactosa-1-fosphato uridiltransferasa (GALT)
• Factor de diferenciación de crecimiento 9 (GDF9)• receptor 3 acoplao a proteína G 3 (GPR3)
• Deficiencia de 3-β-hidroxisteroide deshidrogenasa (HSD3B2)
• Inhibina alfa (INHA)• Hormona luteinizante, polipéptido β (LHB)
• Gen 8 LIM homeobox (LHX8)
• Homólogo de Escherichia coli MutS, 5 (MSH5)
• Homólogo de Drosophila Nanos3 (NANOS3)
• Homólogo de homeobox de ovario de recién nacido murino (NOBOX)
• Homólogo de muriño pequeño (NOG)• Receptor nuclear subfamila 5, grupo A, mienbro 1 (NR5A1)
• Componente 1 de la membrane del receptor de progesterona (PGRMC1)
• ADN polimerasa γ (POLG)
• Factor de crecimiento transformador ß, tipo 3 (TGFBR3)
• Proteína 2 ligada a box Y (YBX2)

Las mujeres con anomalías estructurales y numéricas del cromosoma X constituyen el subgrupo más grande de insuficiencia ovárica primaria. Los trastornos reproductivos en las mujeres con síndrome de Turner (45, X) provienen de la pérdida de la totalidad o parte del cromosoma X.

A pesar de que un cromosoma X es suficiente para permitir la diferenciación ovárica, los ovocitos necesitan 2 cromosomas X activos (a diferencia de la mayoría de las células somáticas). Por lo tanto, la haploinsuficiencia de muchos genes del cromosoma X en fetos con síndrome de Turner, al cabo de 12 semanas da como resultado la apoptosis de los ovocitos y su agotamiento en los primeros 10 años de vida. En las mujeres con síndrome de Turner en mosaico (45, X/46, XX), puede tener lugar la menarca mientras que  la menstruación puede prolongarse por varios años. La impresión genómica, el cariotipo y el grado de mosaicismo influyen en esta variante fenotípica.

Aparte del síndrome de Turner, la causa congénita más común conocida de insuficiencia ovárica primaria  es la premutación FMR1. La ampliación a más de 200 repeticiones de un trinucleótido CGG en el extremo 5′ del FMR1 conduce al síndrome X frágil. Los alelos con repeticiones en las longitudes 59 a 199 confieren un estado de premutación inestable que puede ampliarse a una mutación completa dentro de una generación.

Las mujeres con elalelo premutado tienen un riesgo considerablemente mayor de insuficiencia ovárica primaria, posiblemente debido a que las concentraciones intracelulares de ARNm aumentadas (dentro de un rango particular) podrían secuestrar proteínas unidas al CGG, que son  importantes para la transformación del ARN. El 2-5% de las mujeres con trastorno idiopático tienen un alelo premutado, y 13-15% de las que proceden de familias con síndrome de X frágil y premutación FMR1 presentan insuficiencia ovárica primaria.

El riesgo de insuficiencia ovárica parece estar asociado al número de repeticiones;  es más elevado con 80-100 repeticiones pero disminuye con más de 100. Esta correlación no parece limitarse al tamaño de la premutación del alelo: incluso dentro del rango saludable de longitud del tamaño de la repetición, las repeticiones más prolongadas tienen la posibilidad de conferir una fase avanzada de envejecimiento ovárico que las repeticiones más cortas.

Por último, se ha sugerido que las deleciones crípticas en FMR2, ubicadas en el telómero de FMR1, son una causa de insuficiencia ovárica primaria  ligada al cromosoma X.

Las mutaciones en varios genes autosómicos se han asociado a la insuficiencia ovárica primaria. Algunos estudios investigaron las mutaciones en los genes de la gonadotropina y sus receptores, a pesar de que estos defectos no suelen participar en el mecanismo que conduce a la enfermedad.

El enfoque del gen candidato y los estudios de asociación genómica permitieron descubrir a muchos genes que se asocian con la insuficiencia ovárica primaria. Sin embargo, las familias con varios de estos casos son muy pocas por lo que es difícil hacer estudios de asociación genética. Por otra parte, se desconoce el papel de muchas de las mutaciones y probablemente no son una causa común de insuficiencia ovárica primaria.

Los estudios moleculares con “microarrays” aplicando tecnología de hibridación genómica comparativa para detectar aberraciones cromosómicas submicroscópicas, como la variación del número de copias de ADN, probablemente conducirá a la identificación de otros
genes asociados a la enfermedad.

Cuando la insuficiencia ovárica está causada por un trastorno sindró0mico sistémico, a menudo puede ser diagnosticada mediante análisis clínicos y de laboratorio. La insuficiencia del ovario puede estar causada por una mutación del ATM, responsable de la ataxia-telangiectasia, siendo una característica constante de del síndrome blefarofimosis-ptosis-epicanto-inverso (BPEI), inducido por las mutaciones del FOXL2.

Este gen tiene un papel importante en las primeras etapas de la diferenciación ovárica y en el mantenimiento de la función del ovario, aunque el gen también parece intervenir en el metabolismo del colesterol y en la esteroidogénesis en el ovario. La variante  FOXL2 ha sido observada en un paciente con deficiencia ovárica primaria, pero no en el BPEI.

La galactosemia, una enfermedad genética causada por una deficiencia de galactosa-1-fosfato, afecta aproximadamente 1/60.000 bebés recién nacidos y se hereda en forma autosómica recesiva. Los pacientes con galactosemia típica tienen poca o ninguna actividad de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasaen los eritrocitos, y casi siempre tienen hipogonadismo hipergonadotrófico.

Aunque el mecanismo subyacente de la insuficiencia ovárica primaria en la galactosemia no es suficientemente conocido, se han sugerido varias posibilidades, muchas de las cuales se basan en la inducción de la apoptosis de los oocitos o de las células del estroma ovárico por la galactosa1-fosfato o cualquier otro metabolito de la galactosa. La edad de la menopausia de las madres de los pacientes con galactosemia no parece ser más baja.

La insuficiencia ovárica primaria puede ser explicada por diferentes mecanismos autoinmunes, entre ellos la desregulación inmune general y el síndrome poliglandular (hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipoparatiroidismo), el síndrome de sequedad ocular, la miastenia gravis, la artritis reumatoidea, la diabetes mellitas o el lupus eritematoso sistémico.

También pueden surgir de un proceso inflamatorio autoinmune contra antígenos germinales específicos del ovario o factores regulatorios, haciendo que el trastorno sea más complejo de lo que inicialmente se pensaba. En los casos autoinmunes se ha registrado la circulación de anticuerpos contra las células esteroideogénicas. Sin embargo, el análisis de anticuerpos ováricos tiene poca especificidad y por lo tanto no se recomienda hacerlo en las mujeres con insuficiencia ovárica primaria.

Aunque la insuficiencia ovárica primaria puede ocurrir como resultado de una cirugía del e ovario, la ooforectomía o la exposición a agentes tóxicos o ambientales como el cigarrillo, la causa más común del trastorno adquirido es la quimioterapia o la radioterapia para el tratamiento del cáncer. Igualmente, los medicamentos para diversas enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoidea, o para prevenir el rechazo del trasplante de órganos podrían también conducir al daño gonadal.

El tipo de cáncer, la intensidad del tratamiento y la edad de la paciente al momento del tratamiento determinan tanto la supervivencia a largo plazo como el riesgo de insuficiencia ovárica primaria. El daño ovárico inducido por la quimioterapia puede ser producto de la alteración de la maduración folicular o del agotamiento de los folículos primordiales, o de ambos.

Los alquilantes como los utilizados para el tratamiento de la enfermedad primaria y los trastornos autoinmunes son los agentes quimioterápicos que con más frecuencia se asocian al daño gonadal. Debido a que estos fármacos no necesitan la proliferación celular para sus efectos citotóxicos, pueden destruir los ovocitos en reposo y posiblemente las células pregranulosas de los folículos primordiales.

Por el contrario, los antimetabolitos como los utilizados para el tratamiento del cáncer de mama actúan sobre las células en división y por lo tanto causan menos daños al ovario. El metotrexato, usado en dosis elevadas para el tratamiento del osteosarcoma, es cada vez más utilizado en el manejo de los embarazos extrauterinos.

Aunque existen pocos datos sobre el efecto del metotrexato en la función gonadal, no se han hallado efectos adversos sobre el ovario. Para algunos medicamentos, como la ciclofosfamida, existe una correlación directa entre la dosis y la insuficiencia ovárica primaria, aunque el efecto de la duración del tratamiento no es bien conocido.

Se ha recomendado que durante la quimioterapia se haga el tratamiento concomitante con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina con el fin de preservar la calidad del ovocito. Aunque varios trabajos aleatorizados y un metaanálisis apoyan esta propuesta, este tratamiento todavía requiere mayor validación.

 Los ovocitos son muy sensibles a la radiación. La edad de la paciente y el grado, tipo y horario de irradiación son los factores pronósticos principales para el desarrollo de la insuficiencia ovárica primaria. Una dosis única es más destructiva para los ovocitos que las fraccionadas mientras que la irradiación de la pelvis y el abdomen es la que se acompaña de mayor riesgo, aunque la radiación dispersa puede causar daños importantes, incluso cuando los ovarios no están dentro del campo de radiación.

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